在故事情节上，《我成了恶毒女配2》与前作并无直接关联，但沿用了“穿书”这一核心设定，主要讲述了小说作者小夏（ 曹曦月 饰）为了完成自己的小说作品《浮生梦回》并拿回署名权，竟意外穿越到书中，以女配陆云夏（ 曹曦月 饰）的身份尽力修正故事主线以及主角人设，却在不知不觉间与男主沈星若（吕承珏 饰）两情相悦，并合力粉碎苏儿（金乐 饰）的阴谋。最终，陆云夏与沈星若过上了幸福美好的生活。
金阳县山清水秀，物产丰富，但吏治腐败，更因贵族三觉罗的潜心策动，指使地方恶势力为所欲为，横行霸道，令金阳县百姓苦不堪言，国家赋税流失严重。梵如花临危授命，带着小姨子玲珑走马上任，身后还跟着一个"钱庄"派来讨债的伙计簸箩。上任后梵如花先与掌握金阳县经济，并上通大清国各部院的恶势力头面人物"万金刚"交火。通过一番智斗，他以常人所不及的计法，处置了这个通天的大无赖，因而也触犯了大清例律，被罚了两年的俸禄，但却赢得了金阳县百姓的拥戴。金阳县恶势力的幕后老板，自称"小诸葛"的三觉罗，见梵如花来者不善，也一反常态地为百姓做起了善事，但暗中仍在不断地给梵如花设绊儿、下套。簸箩为尽快地了结债务，以种种招数诱梵如花做一回贪官。吕大龙和二姑奶奶都对梵如花赞赏有嘉，暗中相助，却引起了一直暗恋梵如花的小姨子玲珑心中的醋意，故意当着梵如花的面与簸箩亲近。可爱的簸箩不知其"用意"，似箭的心安顿了，说是要陪着玲珑……
李雨哲（迈克·安吉洛 Mike Angelo 饰）是业内知名的西餐主厨，宋佳茗（毛晓彤 饰）则是一档美食节目的编导，两人因为节目相识。李雨哲虽然拥有着杰出的烹饪天赋，但是他为人冷漠而疏离，将自己的全部热情都释放在了做菜上面。宋佳茗虽然并不是科班出身，却有着极其敏锐的味觉，凭借着自己的过人之处，她在工作的同时，还帮助父亲宋德忠（田雨 饰）经营着一家传统小吃店。两个同样热爱美食的人，他们对于美食的理念却千差万别，刚开始，两人的三观激烈碰撞，导致他们之间产生了种种误会，但随着时间的渐渐推移，他们都发现了彼此身上自己所不具备的闪光点。
1978年十一届三中全会召开，古老的中国大地被改革的吹风再次唤醒。在党的改革开放政策带来的新希望下，他们摸着石头过河，大胆闯，勇敢试，克服重重困难。其中有一路摸爬滚打终成大企业家的先锋人物马尘，有以焦裕禄为偶像的创新型好干部董望春，有在乡村改革浪潮中带领村里致富的农民田丰，有赢得中国电子业完全自主知识产权的工程师柳莹，也有在抗洪中牺牲的忠诚战士柳诚。这群坚韧勇锐、热爱生活的“小人物”以一往无前的勇气和坚定的改革决心，在城乡、军民、产业、科研等各个领域全方位地实现了举世瞩目的改革成就。
苏修文（严志平 饰）是祥瑞斋珠宝行的大掌柜，因报答恩重如山的老东家入赘吴家，发妻裘曼卿（周月芳 饰）闻讯愤然投河，抛下母亲和年幼的女儿苏香萦（甘婷婷 饰）。数年后，香萦被苏修文接入吴家。东家独女吴婉宜（余娅 饰）己嫁给苏修文，其女儿吴如霜（李彩桦 饰）和二掌柜周鼎元（万思维 饰）定了亲，但已长大成人的香萦对周一见钟情，如霜拿出定情信物相思扣，指责香萦第三者插足。此时一个疯婆子的出现带来了出人意料的变故，她暗示周鼎元与香萦是前世命中姻缘，谁都想不到她竟是当年投河未死的裘曼卿。得知真相的如霜质问母亲，为何为了祥瑞斋破坏苏修文的家庭，甚至逼疯他的妻子，吴婉宜听罢有苦难言......
安琪媛（赵韩樱子 饰）从小就失去了母亲，父亲安向东（赵胜胜 饰）带着她，和姥姥、老爷相依为命。两位老人经营着一家祖传的老作坊，然而这淳朴的手艺却在飞速发展的大时代之中渐渐失去了生命力。安琪媛同名为林天佑（林佑威 饰）的男子相知相爱最终携手步入了婚姻的殿堂，无奈一直得不到苛刻的婆婆林秀琴（徐桂樱 饰）的认可，安琪媛在婆家的日子很不好过，她和丈夫的感情亦三番五次遭到婆婆的挑拨离间，渐渐产生了裂痕。一次偶然中，安琪媛结识了大财团董事长的儿子齐霁（彭冠英 饰），并得到后者的鼎力相助，两人单纯的友谊被林秀琴刻意扭曲，告知了儿子。
该剧讲述了变异人况天包与怪物猎人贾小玲为保卫地球和平，联手对抗心怀邪念、想要控制地球的犄角人一鸣的故事。
