《欺妻49天》以「生死限时,珍惜所爱」为主轴,以喜剧方式穿梭阴阳两界,藉由民间传说带出人、鬼、神的逗趣互助情节,探讨生死议题。剧情叙述传奇咖啡店的老板张佑(蓝苇华饰演),拥有一手煮咖啡、做甜点的高超技巧,和钢琴老师萱萱(林玟谊饰演)结缡二十年感情甜蜜,堪称是人生胜利组,然而却在结婚纪念日20周年的当天,因为一通电话改变了一切。
从穿着开裆裤的时候便在一起戴娜(张天妤 饰)和于春晓(韩彩英 饰),是一对几乎形影不离的好姐妹,她们的人生履历就如同双胞胎姐妹,上同一所学校,进入同一间公司,同时恋爱甚至同事结婚。不过以婚姻成转捩点,二人的人生又在发生了一系列的变化。戴娜嫁给了前国家游泳运动员刘栋(贾乃亮 饰),丈夫在现实生活上的幼稚无能让心高气傲的戴娜颇有不平。春晓几经周折嫁给了社会精英代表房地产商人彭凯旋(吴樾 饰),做起了养尊处优的全职太太的她渐渐感受到了心灵上的空虚。 两个好朋友,终于又在不同的道路上同时升起了扭转现状的念头……