新年已至，欢乐颂22楼每个人的新问题也接踵而来：安迪（刘涛饰）因包奕凡（杨烁饰）迎来情感的新可能，却也面临来自身世及包家内部带来的新困扰；樊胜美（蒋欣饰）尝试起步新生活，却仍难脱离家庭泥淖，对王柏川（张陆饰）处处依赖事事紧逼；曲筱绡（王子文饰）与赵医生（王凯饰）差距仍存 ，分和不断，曲家看似稳定的家庭关系实则危机四伏；邱莹莹（杨紫饰）对应勤（吴昊宸饰）一片痴情，情感经历却令应勤无法接受；关雎尔（乔欣饰）邂逅摇滚青年谢童（邓伦饰）坠入爱河，却遭到父母的激烈反对。
22年前，于澳门街内，朱莎娇是夜总会的台柱，与港大学生祝展辉发生了一段情并怀了身孕，展辉却要远赴纽约修读新闻系。因此，莎娇便独自一人诞下女儿祝君好。莎娇的歌坛姐妹文贵芳因受不住司警男友遗弃的打击，以腐蚀性液体灌害她的儿子文初，幸莎娇及时救回其性命，但文初却从此变成哑巴。莎娇收养了文初并抚养成人。22年后，君好与文初长大成人，展辉的爱徒司徒礼信在一次机缘巧合下，与君好及文初成了好友，并想尽办法医好文初的病。文初再遇生母芳，并用自己的储蓄为芳还债。此时，文初与礼信都发现自己爱上君好，文初为了君好的幸福而退出这段
赵乔一（吴倩 饰）和言默（张雨剑 饰）是高中同桌，他们一个性格大大咧咧迷迷糊糊，另一个则是学校里有名的冷血学霸。就是这样两个性格大相径庭的人，暧昧的情愫在他们之间渐渐的产生了。临近毕业时，言默邀请赵乔一和他一同前往国外深造，却被后者拒绝了。之后，虽然两人相隔千山万水，但是两人的缘分却并没有被冲淡。在大学里，赵乔一度过了平平凡凡的四年，唯一与日俱增的，是她对言默的思念。毕业后，赵乔一一狠心，决定抛弃一切，来到言默所在的城市白手起家。柴米油盐的生活让赵乔一和言默之间常常产生矛盾，外界的阻挠和意外的发生也让他们的恋情险象环生。
苏修文（严志平 饰）是祥瑞斋珠宝行的大掌柜，因报答恩重如山的老东家入赘吴家，发妻裘曼卿（周月芳 饰）闻讯愤然投河，抛下母亲和年幼的女儿苏香萦（甘婷婷 饰）。数年后，香萦被苏修文接入吴家。东家独女吴婉宜（余娅 饰）己嫁给苏修文，其女儿吴如霜（李彩桦 饰）和二掌柜周鼎元（万思维 饰）定了亲，但已长大成人的香萦对周一见钟情，如霜拿出定情信物相思扣，指责香萦第三者插足。此时一个疯婆子的出现带来了出人意料的变故，她暗示周鼎元与香萦是前世命中姻缘，谁都想不到她竟是当年投河未死的裘曼卿。得知真相的如霜质问母亲，为何为了祥瑞斋破坏苏修文的家庭，甚至逼疯他的妻子，吴婉宜听罢有苦难言......
